Καρκίνος πνεύμονα: Γιατί κάποιοι μη καπνιστές εμφανίζουν μεγάλη αντίσταση στη θεραπεία

Καρκίνος πνεύμονα: Γιατί κάποιοι μη καπνιστές εμφανίζουν μεγάλη αντίσταση στη θεραπεία

Στις γονιδιακές μεταλλάξεις κρύβεται η θεραπεία

Ο κοινός νους τείνει να συνδέει τον καρκίνο του πνεύμονα με το κάπνισμα, πιστεύοντας πως η έλλειψη του ενός θα αποκλείσει και την ύπαρξη του άλλου. Νέα μελέτη, όμως, φέρνει στο φως ένα εξαιρετικά σημαντικό εύρημα: Ο καρκίνος πνεύμονα όχι απλώς δεν αποτελεί αποκλειστικά πρόβλημα των καπνιστών, αλλά εμφανίζεται και σε πιο σοβαρές μορφές σε πολλούς μη καπνιστές. Τα ευρήματα, που δημοσιεύονται στο Nature Communications, αποκαλύπτουν ότι τα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα που φέρουν δύο συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις είναι επιρρεπή στον διπλασιασμό του γονιδιώματος. Αυτή η γενετική αλλοίωση επιτρέπει στα κύτταρα αυτά να αντέχουν τη θεραπεία και να αναπτύσσουν ανθεκτικότητα, καθιστώντας, σε πολλές περιπτώσεις, τη θεραπεία αναποτελεσματική και θέτοντας μια σημαντική πρόκληση στην επιστημονική κοινότητα για την επίλυση αυτού του σοβαρού προβλήματος.

Ενδεικτικά, στο Ηνωμένο Βασίλειο ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο τρίτος πιο συχνός καρκίνος και η κύρια αιτία θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο. Περίπου το 85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα ταξινομούνται ως μη μικροκυτταρικοί καρκίνοι πνεύμονα (NSCLC), ο επικρατέστερος τύπος που απαντάται σε μη καπνιστές. Αξίζει, επίσης, να σημειωθεί ότι ο καρκίνος του πνεύμονα στους μη καπνιστές αποτελεί την πέμπτη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο παγκοσμίως.

Ο ρόλος των μεταλλάξεων EGFR και p53

Πίσω από την ταχεία ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων φαίνεται να κρύβεται μια κοινή γενετική μετάλλαξη, που επηρεάζει το γονίδιο του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR).  Η μετάλλαξη αυτή είναι παρούσα στο 10-15% περίπου των περιπτώσεων μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα στο Ηνωμένο Βασίλειο, ιδίως μεταξύ των μη καπνιστών. Ωστόσο, τα ποσοστά επιβίωσης ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με το στάδιο του καρκίνου, με μόλις το 1/3 περίπου των ασθενών που βρίσκονται στο τέταρτο στάδιο του καρκίνου και παρουσιάζουν τη μετάλλαξη EGFR να επιβιώνουν έως και 3 χρόνια.

Καρκίνος Πνεύμονα: Επαναστατικό τεστ ούρων επιτρέπει πρώιμη διάγνωση σε 20 λεπτά
Οι αναστολείς του EGFR χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα για περισσότερα από 15 χρόνια κι ενώ σε ορισμένους ασθενείς επιτυγχάνεται συρρίκνωση του όγκου, άλλοι ασθενείς, ιδίως εκείνοι με πρόσθετη μετάλλαξη στο γονίδιο p53, δεν ανταποκρίνονται, με αποτέλεσμα να σημειώνουν χειρότερα ποσοστά επιβίωσης. Μέχρι τώρα, η υποκείμενη αιτία αυτής της ανισότητας παρέμενε ασαφής.

Για να ρίξουν φως στα αίτια που κρύβονται πίσω από αυτή την αντίσταση στη θεραπεία, οι ερευνητές επαναξιολόγησαν δεδομένα από δοκιμές της οσιμερτινίμπης, του πιο πρόσφατου αναστολέα του EGFR. Συνέκριναν τις σαρώσεις βάσης και παρακολούθησης για ασθενείς που είχαν είτε μόνο τη μετάλλαξη EGFR, είτε σε συνδυασμό με τη μετάλλαξη p53. Η ανάλυση αποκάλυψε ότι ενώ οι όγκοι σε ασθενείς που είχαν μόνο τη μετάλλαξη EGFR ανταποκρίθηκαν ομοιόμορφα στη θεραπεία και συρρικνώθηκαν, εκείνοι που είχαν και τις δύο μεταλλάξεις παρουσίασαν «μικτή ανταπόκριση», με ορισμένους όγκους να συρρικνώνονται και άλλους να αυξάνονται, γεγονός που υποδηλώνει ταχεία αντίσταση στο φάρμακο.

Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι οι ανθεκτικοί όγκοι είχαν μεγαλύτερη συχνότητα διπλασιασμού του γονιδιώματος, δίνοντας στα καρκινικά κύτταρα επιπλέον αντίγραφα χρωμοσωμάτων. Τα εργαστηριακά πειράματα επιβεβαίωσαν ότι τα κύτταρα τόσο με μεταλλάξεις, όσο και με διπλασιασμένα γονιδιώματα αναπτύχθηκαν γρήγορα σε νέα, ανθεκτικά στο φάρμακο, κύτταρα εντός 5 εβδομάδων από την έκθεση στον αναστολέα EGFR.

Σχολιάζοντας τα ευρήματα, ο καθηγητής Charles Swanton, από το Ινστιτούτο Καρκίνου του UCL και το Ινστιτούτο Francis Crick, δήλωσε: «Αποδείξαμε γιατί η ύπαρξη της μετάλλαξης p53 συνδέεται με χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε μη καπνιστές ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα: Έχει να κάνει με τον συνδυασμό των μεταλλάξεων EGFR και p53, που επιτρέπει τον διπλασιασμό του γονιδιώματος, αυξάνοντας τον κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικών στα φάρμακα κυττάρων».

Κατόπιν των ευρημάτων, οι ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα εξετάζονται ήδη για την ύπαρξη των μεταλλάξεων EGFR και p53, αλλά δεν υπάρχει επί του παρόντος καμία τυποποιημένη εξέταση για την ανίχνευση της παρουσίας διπλασιασμού ολόκληρου του γονιδιώματος. Επόμενος στόχος των ερευνητών είναι να αναπτύξουν ένα διαγνωστικό τεστ για κλινική χρήση.

«Μόλις εντοπίσουμε ασθενείς με μεταλλάξεις EGFR και p53, των οποίων οι όγκοι εμφανίζουν διπλασιασμό ολόκληρου του γονιδιώματος, μπορούμε στη συνέχεια να τους θεραπεύσουμε με πιο επιλεκτικό τρόπο. Αυτό μπορεί να σημαίνει πιο εντατική παρακολούθηση, πρώιμη ακτινοθεραπεία, εκτομή για τη στόχευση ανθεκτικών όγκων ή πρώιμη χρήση αναστολέων του EGFR, όπως η οσιμερτινίμπη, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας», δήλωσε ο δρ. Crispin Hiley, από το Ινστιτούτο Καρκίνου UCL και σύμβουλος κλινικός ογκολόγος στο UCLH.